Nachdem Alexander der Grosse die Achämeniden besiegt  und Persepolis zerstört hatte, war das vorderasiatische Gebiet des ehemaligen Grossreiches nach dem frühen Tod Alexander des Grossen unter die Herrschaft des griechischen Generals Seleukos und seiner Nachfolger geraten.  Um 250 v. Chr. fielen vom Norden her Reiterstämme in das Reich ein und eroberten zunächst die Provinz Parthava, daher rührt auch die Bezeichnung Parther für diese fremden Eroberer. Sie eroberten nicht nur ganz Persien, sondern auch die Provinzen Babylon und Assur und errichteten ein neues Grossreich. Insgesamt dauerte die Herrschaft der Parther bis 224 n. Chr., ihr letzter Grosskönig war  Ardawan IV. Er fiel in der Schlacht gegen Ardashir, den ersten König der Sassaniden-Dynastie. Diese Dynastie leitete ihren Namen von dem Namen eines Oberpriesters für den Kult der Anahita in der Stadt Ikstakhr  nahe bei Persepolis ab. Sassan, so der Name, hielt sich für einen Nachfahren des letzten Achämenidenkönigs Darius III.   Aufgrund dieser Tatsache beanspruchte Sassans Sohn Papak und dessen Söhne Shapur und Ardashir den Anspruch auf die Königswürde und erhoben sich gegen die Parther. Ardashir konnte Ardawand IV.  besiegen und wurde zum Begründer einer neuen Dynastie, der Sassaniden.   

Der Sohn Ardashirs, Shapur I., gründete im Jahre 266 n. Chr. die Stadt Bishapur, ursprünglich Bay-Shapur. Nahe bei Bishapur liessen die sassanidischen Könige Shapur I. und II. sowie Bahram I. und II. an den Felswänden der Schlucht Tang-e Chowgan Reliefs anbringen, auf welchen  ihre militärischen Grosstaten und ihre Investitur durch den Gott der Zoroastrier, Ahura Mazda, dargestellt sind.  

Der Erhaltungszustand der Reliefs ist recht unterschiedlich, da sie ziemlich stark Witterungseinflüssen ausgesetzt sind. Teilweise hat der Regen ganze Reliefpartien weggewaschen. Shapur I. ist mehrfach als Sieger über die drei römischen Kaiser Gordianus III., Philippus Arabs und Valerianus dargestellt, wobei der tote Gordianus immer unter den Hufen des Pferdes von Shapur I. auf dem Boden liegend dargestellt wird; die Investiturszenen zeigen, wie Ahura Mazda dem jeweiligen König den Ring der Herrschaft überreicht.

Shapur I. liess innerhalb der Stadtmauer einen Palast sowie einen Tempel errichten. Die Palastanlage in Bishapur ist der grösste Komplex, der bisher ausgegraben wurde. Sie besteht aus mehreren Räumen, die sich um einen zentralen Raum gruppierten, der von einer Kuppel überwölbt gewesen sein soll – das ergab jedenfalls die Rekonstruktion. In einem Gebäudeteil wurden Mosaiken mit typisch römischen Motiven gefunden (heute im Nationalmuseum in Teheran). Westlich vom Palast wurde ein Heiligtum frei gelegt, in welchem vermutlich der Kult für die Göttin Anahita  ausgeübt wurde. Über eine Treppe mit steilen Stufen führt der Weg hinunter zu einem Raum, der sieben Meter unter dem Bodenniveau liegt, und an dessen vier Wänden  sich Eingänge zu Korridoren befinden, die zum Fluss Shapur führen.  Der Boden des Raumes ist vertieft, wodurch eine Art Bassin entsteht, und es wird vermutet, dass in dieses Bassin durch die Korridore Wasser aus dem Shapur geleitet worden war. Die genaue Bedeutung  dieser Anlage ist jedoch nicht bekannt – es könnte sich um ein Heiligtum für Anahita (Göttin des reinen Wassers) handeln, deren Oberpriester in Ikstakhr der Ahnherr der Sassaniden  gewesen war. Mitten im Stadtzentrum, wo sich die beiden Hauptstrassen kreuzten, sind zwei Säulenfragmente mit typisch römischer Kapitellform erhalten. Auf einer  der Säulen befindet sich ein auf Parthisch und Mittelpersisch geschriebener Text, in welchem sich der Verfasser bei Shapur I. für dessen Grosszügigkeit bedankt. Es ist anzunehmen, dass beim Bau der Siedlung römische Handwerker mitgewirkt haben, da in der ganzen Anlage immer wieder römische Stilelemente Eingang fanden. Im Jahre 637  wurde die Siedlung von den Arabern zerstört, blieb aber weiterhin bewohnt. Erst um das Jahr 1000 verfiel die Stadt.